理化稳定性是生物制品生产的核心要素，直接影响最终产品的质量、安全性和有效性。从辅助溶液到原料药和成品药，在整个生产和储存过程中维持稳定性需要密切关注温度、光照、剪切力、容器材质和顶空管理等要素。本文深入探讨了生物制品生产各阶段保持理化稳定性的关键考量，重点阐述了适宜储存条件的选择、容器的选用以及风险缓解策略的作用。
同时探究了何时可借鉴小规模稳定性数据，何时必须采用完整生产规模数据。尽管小规模研究在模拟最差条件并提供初步数据方面具有价值，但在高风险情境、长期储存要求或监管规定等条件下，仍需开展实际规模研究以确保稳定性评估的可靠性。通过理解和应对这些因素，生产商能够确保单克隆抗体（mAbs）等生物制药产品的完整性，满足法规要求，并坚守产品质量的最高标准。
稳定性研究的策略应用
活性物质中间体（Drug Substance Intermediates, DSIs)是活性成分经部分加工后尚未完全纯化或成型的中间形态。这类中间体产生于生物制造的早期纯化阶段，需通过后续加工才能形成最终原料药。对于单抗产品，典型的DSIs包括初步澄清后的收获细胞培养液（HCCF），或已完成蛋白A捕获但尚未进行最终精纯和病毒过滤的部分纯化单抗溶液。这些中间体通常在受控条件下储存以维持稳定性和质量，直至进入下游工序。生产商必须明确中间体特性，通过内部数据建立工艺限度，确保其在既定工艺范围内的稳定性。虽然可采用小试或中试规模数据，但工艺开发人员必须通过实际生产规模验证其适用性。
活性物质（Drug Substances, DS）指经过纯化与表征、拟用于制剂生产的活性成分。对于单抗产品，原料药是完成关键生产步骤（如细胞培养、收获澄清、捕获、精纯层析和病毒过滤）后获得的高纯度抗体溶液。需全面检测其关键质量属性（CQAs），包括效价、纯度和聚集体等。原料药通常以液体或冻存形式在严格控温条件下储存，直至用于成品药生产。
长期稳定性研究不能完全依赖中试规模原料药数据。法规要求长期稳定性计划必须包含至少三个实际生产批次的数据。尽管申报时中试数据可能被接受，但这些仅作为临时措施，企业必须承诺将前三批上市后生产批次纳入长期稳定性研究。该要求确保数据能真实反映商业化生产的实际条件、工艺和容器系统。中试批次使用的容器和储存条件应尽可能模拟生产规模，但仍不能替代实际规模批次的稳定性数据。
成品制剂（Drug Product, DP）是完成制剂配方和包装、可供患者使用的终产品。单抗成品药需将原料药与稳定剂、缓冲液等辅料配伍以确保稳定性和给药性能。制剂经过无菌过滤后分装至最终容器(如西林瓶、预充针或卡式瓶)，经包装贴签后上市流通。通过无菌检查、效价测定和外观评估等严格质控确保产品符合所有监管标准。虽然申报时可包含中试规模稳定性数据，但必须同时承诺将前三批上市后生产规模产品纳入长期稳定性计划。
储存容器特性对单抗及蛋白质理化稳定性的影响
欧洲药品管理局（EMA）列举了治疗性蛋白质常见的稳定性问题，包括：
脱酰胺化（天冬酰胺和谷氨酰胺侧链水解）
残基氧化（影响甲硫氨酸、组氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和色氨酸）
聚集现象（单体或天然多聚体的共价/非共价结合）
糖蛋白不稳定性（尤其唾液酸残基易水解）
成品药稳定性因具体特性和剂型而异。表1总结了评估蛋白质稳定性时常用的储存容器参数，用于判断中试或实验室规模数据能否代表生产规模条件。
表1、储存容器参数及其对原料药质量属性的影响
面向未来的稳定性评估转型
为优化稳定性评估，生产商应主动运用小规模研究模拟最差条件（包括极端储存时长、温度范围和应力条件），在非强制要求时减少实际规模研究需求。该策略既能解决风险，又可提高资源效率。实际规模研究应仅限于高风险场景或法规强制要求的情况，在确保合规性的同时实现高质量数据的高效利用，最终保障产品质量和监管符合性。
